Флутерио (капсулы киш. р-рим. 240 мг № 56 блистер) ПСК Фарма ООО Россия в аптеках города Новоуральска

Упаковки:

Производитель:

Флутерио (Fluterio)

Действующее вещество:
Диметилфумарат

Лекарственная форма:  
Капсулы кишечнорастворимые
Состав:
Состав на одну капсулу:

Одна капсула 120 мг содержит:

Действующее вещество: Диметилфумарат - 120 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (РН-112) - 29,600 мг, кроскармеллоза натрия - 7,000 мг, целлюлоза силиконизированная микрокристаллическая - 10,000 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 2,800 мг, тальк - 2,800 мг, магния стеарат - 2,800 мг, метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер [1:1]- 5,875 мг, метакриловой кислоты сополимер - 27,100 мг, триэтилцитрат - 3,303 мг, поли- сорбат 80 - 0,645 мг, натрия лаурилсульфат - 0,197 мг, симетикона эмульсия 30% - 0,080 мг.

Оболочка капсулы

Корпус капсулы: желатин - q.s. до 100 %, вода очищенная - 14-15 %, метилпарагидрок- сибензоат - 0,8 %, пропилпарагидроксибензоат - 0,2 %, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,180 %, краситель бриллиантовый голубой (Е133) - 0,027 %.

Крышечка капсулы: краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,180 %, краситель бриллиантовый голубой (Е133) - 0,027 %, титана диоксид (Е171) - 1,755 %.

Одна капсула 240 мг содержит:

Действующее вещество: Диметилфумарат - 240 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (РН-112) - 59,200 мг, кроскармеллоза натрия - 14,000 мг, целлюлоза силиконизированная микрокристаллическая - 20,000 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 5,600 мг, тальк - 5,600 мг, магния стеарат - 5,600 мг, метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер [1:1] - 11,749 мг, метакриловой кислоты сополимер - 54,200 мг, триэтилцитрат - 6,606 мг, полисорбат 80 - 1,290 мг, натрия лаурилсульфат - 0,395 мг, симетикона эмульсия 30 % - 0,160 мг.

Оболочка капсулы

Корпус капсулы: желатин - цл до 100 %, вода очищенная - 14-15 %, метилпарагидрок- сибензоат - 0,8 %, пропилпарагидроксибензоат - 0,2 %, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,180 %, краситель бриллиантовый голубой (Е133) - 0,027 %.

Крышечка капсулы: краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,180 %, краситель бриллиантовый голубой (Е133) - 0,027 %, титана диоксид (Е171) - 1,755 %.
Описание:
Капсулы 120 мг:

Твердые желатиновые непрозрачные капсулы № 0 с крышечкой и корпусом сине-зеленого цвета.

Содержимое капсулы - микротаблетки белого или почти белого цвета.

Капсулы 240 мг:

Твердые желатиновые непрозрачные капсулы № 0 с крышечкой и корпусом сине-зеленого цвета.

Содержимое капсулы - микротаблетки белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа:
Другие средства для лечения нарушений со стороны нервной системы
Фармакодинамика:
Механизм терапевтического действия Диметилфумарата при рассеянном склерозе не до конца изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармако динамическое действие Диметилфумарата, в основном, обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2(Nrf2). Установлено, что Диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены пациентов (например, NAD(Р)Н дегидрогеназа, хинон 1; [NQO1]).

Влияние на иммунную систему

Диметилфумарат оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Также показано, что Диметилфумарат и его основной метаболит, монометилфумарат, существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. У пациентов с псориазом Диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счет снижения образования провоспалительных цитокинов (Тн1, Тн17), и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (Тн2). Терапевтическая активность Диметилфумарата подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы. В течение первого года применение Диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови, в среднем на 30 % от исходного значения, с последующей его стабилизацией.

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность препарата, содержащего Диметилфумарат, была подтверждена в ходе двух рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых двухлетних исследований (исследование 1, DEFINE, и исследование 2, CONFIRM) с участием, соответственно, 1234 пациентов и 1417 пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). Пациенты с прогрессирующими формами заболевания не были включены в эти исследования.

Основные усредненные характеристики пациентов, участвовавших в исследовании 1, были следующими: возраст - 39 лет; продолжительность заболевания - 7,0 лет; сумма баллов по расширенной шкале оценки инвалидизации (РШОИ) - 2,0. Кроме того, у 16 % пациентов сумма баллов по шкале РШОИ была >3,5; у 28 % пациентов зарегистрировано > 2 рецидивов за предыдущий год, а 42 % пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. У 36 % пациентов в подгруппе с дополнительной оценкой результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ) отмечали, по крайней мере, одно поражение, накапливающее гадолиний (Gd+). В среднем, количество Gd+- очагов составляло 1,4.

В качестве «первичной» конечной точки в исследовании 1 была выбрана доля пациентов с рецидивом заболевания через 2 года терапии. «Вторичные» конечные точки включали: количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество Gd+-очагов, ежегодная частота рецидивов и время до подтвержденного стойкого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации. В исследовании 1 препарат, содержащий Диметилфумарат, продемонстрировал клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении всех «первичных» и «вторичных» конечных точек. Доля пациентов, у которых отмечали рецидив заболевания на фоне применения препарата, содержащего Диметилфумарат, и плацебо, составляла, соответственно, 0,27 и 0,461 (снижение риска на 49 %, р < 0,0001). Ежегодная частота рецидивов у пациентов в группе препарата, содержащего Диметилфумарат, и плацебо была, соответственно, 0,172 и 0,364 (относительное снижение на 53 %, р < 0,0001). Доля пациентов с подтвержденной прогрессирующей инвалидизацией была определена, соответственно, как 0,164 и 0,271 (снижение риска на 38 %, р = 0,005). Число новых или впервые увеличившихся Т2-очагов за 2 года лечения составляло 3,2 у пациентов на фоне применения препарата, содержащего Диметилфумарат, и 16,5 - в группе плацебо (снижение риска на 85%, р < 0,0001), а количество Gd+-очагов было, соответственно, 0,1 и 1,8 (снижение относительного риска на 90 %, р < 0,0001).

Дизайн исследования 2 отличался от дизайна исследования 1 тем, что врач/исследователь, оценивавший эффективность применения препарата, не знал каким методом проводилось лечение, а также наличием третьей группы пациентов, получавших препарат сравнения на основе глатирамера ацетата (ГА). Усредненные исходные характеристики пациентов в исследовании 2 были следующими: возраст 37 лет, длительность заболевания 6,0 лет, сумма баллов по шкале РШОИ 2,5. Кроме того, у 17 % пациентов сумма баллов по шкале РШОИ была > 3,5, у 32 % пациентов было зарегистрировано > 2 рецидивов за предыдущий год, а 30 % пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. «Первичной» конечной точкой в исследовании 2 была ежегодная частота рецидивов в течение 2 лет. В качестве «вторичных» конечных точек были выбраны количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество Т1-гипоинтенсивных очагов, относительное число рецидивов и время до подтвержденного стойкого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации. Препарат, содержащий Диметилфумарат, продемонстрировал клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении «первичной» и большинства «вторичных» конечных точек в исследовании 2. Ежегодная частота рецидивов составила 0,224 в группе пациентов, получавших препарат, содержащий Диметилфумарат, 0,401 в группе плацебо (снижение риска на 44 %, р < 0,0001) и 0,286 в группе пациентов, получавших ГА. Доли пациентов с рецидивами заболевания составили 0,291 в группе препарата, содержащего Диметилфумарат, 0,410 в группе плацебо (относительное снижение риска на 34 %, р < 0,0001) и 0,321 в группе ГА. Доли пациентов с подтвержденной прогрессирующей инвалидизацией были определены как 0,128 в группе препарата, содержащего Диметилфумарат, 0,169 в группе плацебо (относительное снижение риска на 21 %, р = 0,25) и 0,156 в группе ГА. Количество новых или впервые увеличившихся Т2- гиперинтенсивных очагов за два года лечения составило 5,7 в группе пациентов, получавших Диметилфумарат, 19,9 в группе получавших плацебо (относительное снижение на 71 %, р < 0,0001) и 9,6 в группе получавших ГА, а количество Gd+-очагов, соответственно, 0,5, 2,0 (относительное снижение рисков 74 %, р < 0,0001) и 0,7.

Клиническая эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания

В подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания была продемонстрирована стабильная клиническая эффективность препарата, содержащего Диметилфумарат, в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления трехмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации четко не установлено.

Дети

Диметилфумарат изучался в проспективном, открытом, неконтролируемом исследовании у 22 детей в возрасте от 13 до 17 лет (4 пациента в возрасте 14 лет и младше) с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом. Пациенты получали препарат, содержащий Диметилфумарат, по 120 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем по 240 мг 2 раза в сутки в течение 24 недель. Среднее число новых или впервые увеличивающихся Т2-гиперинтенсивных очагов изменилось с 2 в 8-недельный период оценки до лечения до 0 в последние 8 недель периода лечения (медианное изменение -2, n = 16). Принимая во внимание ограничения дизайна исследования (неконтролируемое, сравнение до и после принятия дозы), эти данные следует рассматривать с осторожностью.
Фармакокинетика:
Фармакокинетику Диметилфумарата изучали у пациентов с рассеянным склерозом и здоровых добровольцев. Диметилфумарат после приема внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит, монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что Диметилфумарат не определяется в плазме крови после приема препарата, содержащего Диметилфумарат, внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита, монометилфумарата.

Всасывание

Время достижения максимальной концентрации монометилфумарата (Тmах) составляет от 2 до 2,5 часов. Так как кишечнорастворимые капсулы препарата Диметилфумарат, содержат микротаблетки, которые защищены кишечнорастворимой оболочкой, всасывание происходит только после эвакуации из желудка (обычно, менее чем через 1 час). После приема препарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки во время приема пищи у пациентов с рассеянным склерозом медиана максимальной концентрации (Сmах) составляет 1,72 мг/л, а общая экспозиция, площадь под кривой «концентрация-время», (AUC) - 8,02 час*мг/л. В целом. Сmах и AUC повышаются, примерно, пропорционально принятой дозе в диапазоне изученных доз (от 120 до 360 мг). Прием пациентами с рассеянным склерозом двух доз препарата 240 мг с интервалом 4 часа в рамках трехразового приема препарата в сутки сопровождается минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не оказывает влияние на профиль безопасности препарата (увеличение медианы Сmах составляет 12 % по сравнению с приемом препарата 2 раза в сутки (1,72 мг/л и 1,93 мг/л, соответственно, при дву- и трехкратном приеме).

Применение препарата во время приема пищи не влияет на концентрацию Диметилфумарата в крови. Тем не менее, прием препарата во время еды может улучшить переносимость лечения с учетом возможности развития таких нежелательных явлений, как «приливы» крови или нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (см. раздел «Побочное действие»).

Распределение

Кажущийся объем распределения после приема Диметилфумарата внутрь в дозе 240 мг варьируется от 60 л до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека находится в диапазоне 27 - 40 %.

Метаболизм

У человека метаболизм Диметилфумарата в значительной мере происходит под воздействием эстераз ЖКТ, крови и тканей организма; менее 0,1 % Диметилфумарата выводится в неизмененном виде с мочой. Затем метаболизм Диметилфумарата продолжается с участием цикла трикарбоновых кислот без вовлечения изоферментов системы цитохрома Р450. При однократном приеме 240 мг меченного изотопом Диметилфумарата глюкоза была определена в плазме крови человека в качестве основного метаболита. Д